惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型,是一种由肥大细胞积聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有终生的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状,生活质量明显下降。目前针对ISM的治疗选择十分有限,患者多依赖于支持治疗药物,但支持治疗通常仅可实现缓解症状,且伴随严重副作用。随着研究者对SM分子病理学的深入理解,发现了KIT D816V突变在发病机制中的重要作用。在这一背景下,新型、强效、高选择性KIT抑制剂阿伐替尼的临床应用为ISM的治疗变革带来了突破口。近期,国外学者报道了阿伐替尼在ISM患者中开展的随机双盲II期试验的结果,为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。

PIONEER研究是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲试验,旨在评估阿伐替尼与安慰剂在ISM患者中的疗效和安全性。入组标准包括年龄18岁及以上,此外,患者需要具有中度至重度症状(在14天的筛查期内,平均总症状评分≥28),且尽管接受了至少两种最佳支持治疗(BSC)药物,症状未能得到控制。

该研究囊括了3个部分,第1部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第2部分,入组的212例患者按2:1的比例随机分配接受每日一次25mg阿伐替尼联合BSC或安慰剂联合BSC,共治疗24周。完成24周阿伐替尼或安慰剂治疗后,所有患者都有资格接受每日25mg阿伐替尼治疗,最长可达5年,该研究内容是PIONEER研究的第3部分,目前正在进行中。

研究主要终点是意向治疗人群从基线到第24周总症状评分(TSS)的平均变化值(评分范围从0~110)。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少≥50%的患者比例;外周血中KIT D816V变异等位基因频率减少≥50%的患者比例;TSS减少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少≥50%的患者比例。

近年来,研究者逐渐认识到SM是一种由KIT基因突变驱动的克隆性疾病,该突变存在于约85-90%的成人患者中,这一发现推动了KIT靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER研究显示阿伐替尼不仅能够明显缓解ISM患者的疾病症状,同时可抑制异常肥大细胞的增殖,进而改善了患者的生活质量,这一积极结果无疑预示着ISM患者的管理模式将迈向新纪元,从对症治疗转换为精准靶向治疗。同时,基于该研究结果,阿伐替尼目前已经成为第一个也是目前唯一一个被批准用于治疗ISM的药物。目前发表的PIONEER研究结果持续时间较短,尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性,但是相信随着未来该研究5年长期随访结果的公布,阿伐替尼在ISM治疗与管理中的重要地位将进一步巩固并提升。